[ 重點]
* 晝夜節律功能障礙促進 NAFLD 誘導的人類肝細胞癌變。
* 慢性時差會改變 NASH 和 HCC 轉錄組，進而活化癌症標誌。
* 晝夜節律功能障礙會重新編程 HCC 中的轉錄組以刺激腫瘤轉移。
* 晝夜節律紊亂會改變預後生物標記物，進而乾擾 HCC 診斷。
* 晝夜節律穩態與未來的精準腫瘤學密切相關。
[ 背景與目標 ]
慢性晝夜節律功能障礙會增加非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 相關肝細胞癌 (HCC) 的風險，但其潛在機制及其與人類 HCC 的直接相關性尚未確定。 在這項研究中，我們的目的是確定慢性晝夜節律失調是否會導致人類肝細胞與 NAFLD 相關的癌症和人類肝癌的進展。
[ 方法 ]
具有人源化肝臟的小鼠的慢性時差反應會誘導人類肝細胞自發性產生與 NAFLD 相關的 HCC。 透過生物標記、病理/組織學、遺傳學、RNA定序、代謝組學和綜合生物資訊分析來分析該模型的臨床相關性。
[ 結果 ]
在人源化小鼠模型中，晝夜節律功能障礙會導致葡萄糖不耐症、NAFLD 相關的人類 HCC 以及與飲食無關的人類 HCC 轉移。 壞死性發炎人源化肝臟和 HCC 中失調的轉錄組與人類非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、肝硬化和 HCC 的轉錄組極為相似。 宿主的穩定晝夜節律有節奏地調節 NASH 和 HCC 轉錄組，以降低 HCC 發病率並預防 HCC 轉移。 晝夜節律破壞直接重新編程 NASH 和 HCC 轉錄組，從而驅動從肝癌發生到 HCC 轉移的快速進展。 人類肝細胞和腫瘤轉錄本與非實質細胞和腫瘤基質中的小鼠轉錄本有明顯區別，並且在NASH 中表現出代謝、發炎、血管生成和致癌信號傳導的動態變化，並進展為HCC 中的肝細胞惡性轉化和免疫抑制腫瘤基質。 代謝組學分析將特定膽汁酸定義為預後生物標記物，其在肝癌發生過程中動態變化，並響應所有疾病階段的晝夜節律紊亂。
[ 結論 ]
慢性晝夜節律功能障礙對於人類肝細胞來說是獨立的致癌因子。 具有人源化肝臟的小鼠為研究壞死發炎肝臟環境和神經內分泌晝夜節律功能障礙對肝癌發生和抗 HCC 治療的影響提供了強大的臨床前模型。
[ 影響 ]
人類流行病學研究已將慢性晝夜節律功能障礙與肝細胞癌 (HCC) 風險增加聯繫起來，但尚未確定晝夜節律功能障礙是人類致癌物的直接證據。 在這裡，我們發現晝夜節律功能障礙會在小鼠人源化肝臟模型中誘導人類肝細胞發生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相關的癌變，其分子和病理途徑與在人類患者中觀察到的相同。 晝夜節律紊亂小鼠的人源化HCC 轉錄組的基因表現特徵與預後最差的人類HCC 轉錄組的基因表現特徵非常匹配，而晝夜節律穩定的小鼠的人源化HCC 轉錄組的基因表現特徵與預後結果最好的人類HCC 的基因表現特徵相符。 我們的研究建立了一個新模型來定義 NASH 相關 HCC 的機制，並強調晝夜節律生物學在 HCC 預防和治療中的重要性。
近日由休斯頓，貝勒醫學院 研究發現，與正常晝夜節律生理時鐘相比，「黑白顛倒」時差，會使壽命更短，主要是身體內的肝硬化和黃疸（皮膚或眼白變黃）的發生率更高。研究人員發現：晝夜功能失調促進了非酒精性的脂肪肝（NAFLD）發生率增加，這樣的因素，容易誘導人類肝細胞易致癌。因為長期的晝夜失調，轉移了NASH和HCC這些癌症轉錄基因，會進一步，啟動了癌症的特徵。
研究人員同時也發現，這種長期晝夜節律失調，還會誘發癌變細胞的轉移。而當研究人員，將小鼠恢復到正常的晝夜節律生理時鐘時，其腫瘤發展減緩，並抑制了腫瘤轉移。